Resultados preliminares: Vigilancia del síndrome de Guillain-Barré tras la administración de la vacuna monovalente contra la influenza A (H1N1) 2009 --- Estados Unidos, 2009-2010

 

Este informe se publicó el 2 de junio como una edición preliminar del MMWR Early Release en el sitio web del MMWR (http://www.cdc.gov/mmwr).

El síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una neuropatía periférica poco común que causa parálisis y en casos graves, insuficiencia respiratoria y la muerte. El SGB a menudo aparece después de una enfermedad gastrointestinal o de las vías respiratorias superiores y, en casos inusuales, puede ocurrir después de la administración de una vacuna. En 1976, la vacuna contra la nueva influenza de origen porcino A (H1N1) se asoció a un riesgo mayor estadísticamente significativo de SGB en los 42 días posteriores a la administración de la vacuna (aproximadamente un exceso de 10 casos por 1 millón de vacunaciones), lo que se se tuvo en cuenta para suspender el programa de vacunación en el contexto de una transmisión limitada del virus de la influenza (1). Para monitorizar la seguridad de la vacuna monovalente contra la influenza A (H1N1) 2009, se están utilizando varios sistemas federales de vigilancia epidemiológica, incluido el Programa de Infecciones Emergentes (EIP) de los CDC. En octubre del 2009, el EIP comenzó la vigilancia activa para evaluar el riesgo de SGB después de la vacunación contra la H1N1 2009. Los resultados preliminares de un análisis del EIP, en el que se compararon los pacientes con SGB hospitalizados hasta el 31 de marzo del 2010 que habían y no habían recibido la vacuna contra la H1N1 2009, mostró una razón de tasas estimada ajustada por edad de 1.77 (incidencia de SGB de 1.92 por cada 100,000 personas-años en personas vacunadas y 1.21 por 100,000 personas-años en personas no vacunadas). Si el análisis al término de la vigilancia confirma este hallazgo, esto correspondería a un 0.8 de exceso de casos de SGB por 1 millón de vacunaciones, similar al que se encontró en las vacunas contra la influenza estacional (2,3). Ningún otro sistema federal ha detectado a la fecha una asociación estadísticamente significativa entre el SGB y la vacuna contra la H1N1 2009. Se siguen llevando a cabo vigilancia y análisis adicionales. El perfil de seguridad de la vacuna contra la influenza H1N1 2009 es similar al de las vacunas contra la influenza estacional, las cuales tienen un historial excelente. La vacunación sigue siendo el método más eficaz para prevenir casos graves y muertes por la influenza H1N1 2009; la enfermedad causada por la influenza H1N1 2009 ha sido asociada a una tasa de hospitalización de 222 por 1 millón y una mortalidad de 9.7 por 1 millón de habitantes.

Además de los sistemas de vigilancia existentes que monitorizan de manera rutinaria la seguridad de la vacuna en los estadounidenses vacunados, en el otoño del 2009 se añadieron nuevos sistemas.* La red de seguridad de la vacuna contra la influenza 2009--10 está integrada por los siguientes sistemas: Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS), Sistemas de Monitorización de Vacunas en Tiempo Real (RTIMS), Datalink sobre Seguridad de las Vacunas (VSD), Sistema de Vigilancia Médica (DMSS) del Departamento de Defensa (DoD), Monitorización Rápida de la Seguridad de las Vacunas posterior a su Aprobación (PRISM), Servicio de Salud para Poblaciones Indígenas (IHS), Departamento de Asuntos de los Veteranos (VA), Centros de Servicios de Medicaid y Medicare (CMS) y el EIP de los CDC. Este informe aborda los análisis preliminares del EIP.

El EIP, un proyecto de colaboración establecido entre los CDC, departamentos estatales de salud y centros académicos de 10 estados, comenzó un programa de vigilancia activa basado en la población con el fin de proporcionar una rápida identificación de casos y valoración de riesgos de SGB tras la administración de la vacuna contra la H1N1 2009.† El EIP ha abarcado aproximadamente a 45 millones de habitantes en 10 áreas de captura de datos seleccionadas en los Estados Unidos (los estados de Connecticut, Maryland, Minnesota, Nuevo México y Tennessee, el estado de Nueva York, sin incluir Manhattan, y condados metropolitanos específicos de California, Colorado, Georgia y Oregón). Se realizó una búsqueda exhaustiva de casos de SGB hospitalizados después del 30 de septiembre del 2009 a través de redes de reciente formación, predominantemente de neurólogos, y de la revisión de bases de datos administrativas de altas hospitalarias (ICD-9 código 357.0) para todos los hospitales de recolección de información (casi todos los pacientes con SGB son internados). Funcionarios capacitados en vigilancia epidemiológica revisaron las historias clínicas para confirmar los diagnósticos y obtener datos sobre antecedentes de enfermedades, vacunaciones y resultados clínicos; en lo posible, los médicos de atención primaria proporcionaron datos adicionales sobre el estado de vacunación. Los casos potenciales fueron clasificados por los funcionarios encargados de la vigilancia, a veces tras consultar con neurólogos, utilizando el criterio de colaboración de Brighton para casos de SGB.§ Los casos que encajaban en los niveles 1 y 2 de Brighton eran considerados casos confirmados de SGB, mientras que los correspondientes al nivel 3 fueron considerados probables. Se contactó a todos los pacientes que reunían los niveles de Brighton 1, 2, o 3 para realizarles una entrevista telefónica con el fin de obtener más información sobre sus antecedentes médicos y de vacunación.

La incidencia de SGB se calculó y se comparó entre poblaciones vacunadas y no vacunadas, que estaban estimadas por grupo etario, utilizando datos de las encuestas telefónicas del Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo del Comportamiento (BRFSS) de los CDC y la Encuesta Nacional sobre la Influenza H1N1 2009 (NHFS) de los condados en las zonas de recolección del EIP, utilizando métodos previamente publicados (4). El total de personas-tiempo del seguimiento se calculó multiplicando la población bajo vigilancia por el número de días desde que comenzó la vigilancia, el 1.^o de octubre del 2009. Las personas-tiempo en riesgo de SGB en la población vacunada se calcularon multiplicando el número de personas vacunadas por 42 días (o el número de días desde la vacunación hasta el final del periodo de vigilancia si es <42 días) (1). Para los niños entre los 6 meses y los 9 años de edad que recibieron una segunda dosis de la vacuna contra la H1N1 2009, se estableció que la habían recibido 28 días después de la primera dosis, como lo recomienda el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización (ACIP)¶ con lo que se les dio un periodo adicional de 28 días de personas-tiempo con riesgo. Para calcular la correspondencia de personas-tiempo en la población no vacunada, se sumaron las personas-tiempo en riesgo de SGB en la población vacunada y luego se sustrajo del total de personas-tiempo del seguimiento bajo vigilancia.

La incidencia en la población vacunada se calculó dividiendo el número de casos de SGB en personas vacunadas en la ventana de riesgo entre el total de personas-tiempo en riesgo después de la vacunación. La incidencia en la población no vacunada se calculó dividiendo el número de casos de SGB en personas no expuestas a la vacuna o expuestas a la vacuna afuera de la ventana de riesgo entre el total de personas-tiempo no expuestas a la vacuna contra la H1N1 2009. Se utilizaron métodos de remuestreo para estimar los intervalos de confianza del 95% (IC) para las razones de tasa que incorporaban la varianza de los cálculos de cobertura de la vacuna (5). Se usó una distribución de Poisson para la ocurrencia de casos y una distribución normal para los cálculos de la cobertura de la vacuna; el método de Mantel-Haenszel fue utilizado para los IC ajustados por edad. Se utilizó un estadístico scan temporal para determinar conglomerados significativos en el intervalo entre la vacunación y la aparición de la enfermedad en los casos de personas vacunadas (6).

Entre el 1.^o de octubre del 2009 y el 10 de mayo del 2010, el EIP identificó un total de 529 notificaciones de posible SGB, de las cuales, 326 reunían los criterios de caso para SGB. De las 326 personas con SGB, 27 tenían vacunación documentada contra la H1N1 2009 en los 42 días previos a la aparición de la enfermedad, 274 no habían recibido la vacuna y el estado de vacunación de 25 era desconocido (seis) o estaba pendiente de verificación (19) (Tabla 1). Dieciséis de las 27 personas (59%) con vacunación contra la H1N1 2009 documentada también notificaron antecedentes de síntomas de la enfermedad en los 42 días previos a la aparición del SGB; el 78% de las personas con SGB no vacunadas (215 de 274) refirieron antecedentes de síntomas (p=0.04). No se observaron conglomerados en personas vacunadas en el periodo entre la vacunación y la aparición de la enfermedad (p=0.54). De los 27 pacientes con SGB vacunados contra la H1N1 2009, cuatro necesitaron respiración asistida y uno permaneció hospitalizado 30 días después de la aparición de la enfermedad; de los 274 pacientes con SGB que no recibieron la vacuna, 37 (14%) requirieron respiración asistida y 34 (12%) permanecieron hospitalizados después de 30 días. Ocho (2%) de los 326 pacientes con SGB fallecieron (de causas variadas); ninguno de los ocho había recibido la vacuna contra la H1N1 2009 en los 42 días previos a la aparición de la enfermedad.

De los pacientes hospitalizados hasta el 31 de marzo del 2010, la comparación de la incidencia de SGB entre los que recibieron la vacuna contra la H1N1 2009 y los que no la recibieron arrojó una razón de tasas ajustadas por edad de 1.77 (IC = 1.12--2.56) (Tabla 2). Si se confirma esta razón de tasas preliminar en los análisis al final de la vigilancia, la tasa atribuible de SGB sería de 0.71 por 100,000 personas-años, que correspondería a un riesgo atribuible de 0.8 de exceso de casos de SGB por 1 millón de vacunaciones.**

Informe preparado por:

C Prothro, MPH, Programa de Infecciones Emergentes de California, Oakland, California. Kudish K, DVM, Departamento de Salud Pública de Connecticut. M Fiellin, MPH, J Meek, MPH, Programa de Infecciones Emergentes de Connecticut, New Haven, Connecticut. N Tellman, MPH, Programa de Infecciones Emergentes de Georgia, Atlanta, Georgia. M Milewski, MPH, B Hogan, MPH, Programa de Infecciones Emergentes, Departamento de Salud e Higiene Mental de Maryland. C Holtzman, MPH, R Danila, PhD, L Dunning, MPH, R Lynfield, MD, Departamento de Salud Pública de Minnesota. K Scherzinger, MS, W Connor, MD, J Baumbach, MD, Programa de Infecciones Emergentes, Nuevo México. GP Giambrone, MS, SM Zansky, PhD, PF Smith, MD, Programa de Infecciones Emergentes, Departamento de Salud del estado de Nueva York. MD, A Thomas, MD, Div. de Salud Pública de Oregón, E Mosites, MPH, D Kirschke, MD, Departamento de Salud Pública de Tennessee. M Viray, MD, P Lewis, MSPH, J Sejvar, MD, A Baughman PhD, C Vellozzi, MD, S Fridkin, MD, Div. de Promoción de Calidad en los Servicios de Salud, S Conner, MPH, O Morgan, PhD, Div. de Preparación e Infecciones Emergentes, Centro Nacional de Preparación, Detección y Control de Enfermedades Infecciosas; P Lu, MD, PhD, C Furlow, PhD, JA Singleton, MS, Div. de Servicios de Inmunización, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias; CR Hale,DVM, J Kattan, MD, R Murphree, PhD, JY Oh, MD, M Wise, PhD, funcionarios de EIS, CDC.

Nota editorial:

Este análisis preliminar mostró una asociación elevada, estadísticamente significativa, entre la vacuna contra la H1N1 2009 y el SGB. De confirmarse, el riesgo de exceso de casos de SGB asociados a la vacuna contra la H1N1 2009, de 0.8 casos por 1 millón de vacunas, sería comparable al exceso descrito previamente para algunas vacunas trivalentes contra la influenza estacional (alrededor de un caso en exceso por 1 millón de vacunaciones) (2,3), y a un riesgo mucho menor que el riesgo de SGB observado durante la campaña de vacunación contra la influenza porcina de 1976 (aproximadamente un exceso de 10 casos por 1 millón de vacunaciones) (1). Cabe destacar que la elevada proporción de antecedentes de enfermedades asociadas al SGB (p. ej., enfermedades gastrointestinales o infecciones respiratorias) parece indicar que algunos casos de SGB observados después de la vacunación se pueden atribuir a enfermedades previas; históricamente, entre un 40 y 70% de los pacientes con SGB refieren antecedentes de enfermedades infecciosas (7). A su vez, la información que mostró una asociación entre el SGB y las vacunas contra la gripe porcina de 1976 describió un conglomerado de casos durante la segunda y tercera semanas posteriores a la vacunación (1). De manera similar, un solo estudio sobre la vacuna contra la influenza estacional y el riesgo de SGB que utilizó datos combinados de las vacunas para las temporadas 1992-93 y 1993-94 mostró que los casos de SGB alcanzaron su punto máximo a las 2 semanas de la vacunación (2), mientras que los datos del EIP no demostraron el mismo efecto de conglomerado para la vacuna contra la H1N1 2009.

La monitorización de la seguridad es una parte integral de todo programa de vacunación. El gobierno federal está utilizando otros sistemas para monitorizar la seguridad de la vacuna contra la H1N1 2009, como programas para detectar posibles asociaciones entre el SGB y la vacuna. Estos sistemas difieren en el tamaño de la población objeto de vigilancia, los métodos para identificar y verificar casos de SGB y para determinar el estado de vacunación de las personas con y sin SGB. Interpretados de manera colectiva, estos sistemas proporcionan un cuadro completo de la seguridad de la vacuna. Datos preliminares del VAERS sobre seguridad de la vacuna (8) indican que el perfil de seguridad de las vacunas contra la H1N1 2009 es similar al del perfil de las vacunas contra la influenza estacional, las cuales tienen un historial excelente. A la fecha, los sistemas de vigilancia VSD, PRISM, DoD/DMSS, VA y CMS no han detectado ninguna asociación estadísticamente significativa entre el SGB y la vacuna monovalente contra la influenza A (H1N1) 2009, pese a que algunos de estos sistemas (DoD, VA, VSD) han encontrado un riesgo relativo ligeramente alto pero no significativo (C. Vellozzi, CDC, personal communication, 2010).††

Los hallazgos de este informe preliminar están sujetos por lo menos a cinco limitaciones. Primero, puede haber habido errores de clasificación en algunos casos, particularmente en pacientes jóvenes en los que se dificulta el diagnóstico de SGB, lo que podría resultar una subestimación de casos; sin embargo, tal subestimación podría causar un sesgo en la razón de tasas en cualquier dirección. En segundo lugar, puede haber habido notificaciones inexactas sobre la fecha de vacunación, lo que podría llevar a una sobreestimación o subestimación de los casos en la ventana temporal de riesgo. Tercero, la razón de tasas depende de las estimaciones de la cobertura de vacunación que utilizan datos de las encuestas BFRSS y NHFS; con base en los estudios de la vacuna contra la influenza estacional realizados en temporadas anteriores, las estimaciones de la cobertura de la vacuna contra la H1N1 2009 pueden estar sobreestimadas hasta en dos o tres puntos porcentuales (9), lo que puede dar una subestimación en la razón de tasas. Cuatro, puede haber ocurrido una verificación incompleta de casos o sesgo en la notificación. Sin embargo, probablemente esto tendría un efecto mínimo porque a lo largo de todo el periodo de vigilancia se realizó una búsqueda activa de casos. Finalmente, ninguno de los sistemas de monitorización de vacunas actualmente en uso, inclusive el EIP, contempla por completo otros factores de confusión para el riesgo de SGB que no se puedan medir o considerar, pero que puedan asociarse a las decisiones de vacunación de los pacientes o los proveedores de atención médica; por tanto, la asociación descrita anteriormente no puede demostrar una relación causal entre la administración de la vacuna y el SGB.

La recolección adicional de datos y los análisis de la información del EIP y otros sistemas de vigilancia se realizan de manera continua; se anticipa que para principios del otoño del 2010 estará listo un análisis final de los datos del EIP que incluya un autocontrol de la serie de casos 10) donde se puedan controlar algunos factores de confusión que puedan existir al comparar a personas vacunadas y no vacunadas. Las personas con antecedentes de SGB deben consultar con su proveedor de atención médica sobre los riesgos y beneficios potenciales antes de ponerse cualquier vacuna contra la influenza. Sin embargo, la valoración del riesgo debe tomar en cuenta que la influenza y la enfermedad seudogripal están asociadas a una morbilidad y mortalidad significativas, inclusive una tasa de hospitalización de 222 por 1 millón de habitantes y una mortalidad de 9.7 por 1 millón de habitantes por enfermedad asociada a la H1N1, así como un posible riesgo mayor de SGB (11).§§ La vacunación sigue siendo el método más eficaz para prevenir casos graves y muertes por influenza.

Agradecimientos

KR Copeland, N Ganesh, M Stanislawski, N Davis, Centro Nacional de Investigación de Opiniones, Chicago, Illinois; E Masterson, MPH, R Linz, MPH, Div. de Salud Pública de Oregón; D Yankey, MS, H Ding, MD, LN Bryan, MS, Div. de Servicios de Inmunización, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias; M Town, L Balluz, E Weintraub, Div. de Promoción en la Calidad en los Servicios de Salud, Centro nacional de Preparación, Detección y Control de Enfermedades Infecciosas, CDC.

Referencias bibliográficas

1. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, et al. Guillain-Barré syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976--1977. Am J Epidemiol 1979;110:105--23.
2. Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, et al. The Guillain-Barré syndrome and the 1992--1993 and 1993--1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998;339:1797--802.
3. Juurlink DN, Stukel TA, Kwong J, et al. Guillain-Barré syndrome after influenza vaccination in adults: a population-based study. Arch Intern Med 2006;166:2217--21.
4. CDC. Interim results: state-specific influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccination coverage---United States, October 2009--January 2010. MMWR 2010;59:363--8.
5. Efron B, Tibshirani RJ. An introduction to the bootstrap. New York: Chapman & Hall/CRC; 1993.
6. Kulldorff M. A spatial scan statistic. Communications in Statistics: Theory and Methods 1997;26:1481--96.
7. McGrogan A, Madle GC, Seaman HE, de Vriers CS. The epidemiology of Guillain-Barré syndrome worldwide. Neuroepidemiology 2009;32:150--63.
8. CDC. Safety of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines---United States, October 1--November 24, 2009. MMWR 2009;58:1351--6.
9. CDC. Interim results: state-specific seasonal influenza vaccination coverage---United States, August 2009--January 2010. MMWR 2010;59:477--84.
10. Whitaker HJ, Farrington CP, Spiessens B, Musonda P. Tutorial in biostatistics: the self-controlled case series method. Stat Med 2006;25:1768--97.
11. Stowe J, Andrews N, Wise L, Miller E. Investigation of the temporal association of Guillain-Barré syndrome with influenza vaccine and influenza-like illness using the United Kingdom General Practice Research Database. Am J Epidemiology 2008;169:382--8.

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